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继发性免疫缺陷病（免疫学）
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===第四节 继发性免疫缺陷病=== 很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。 一、流行性况 自从1981年发现首例AIDS患者以来，现已在全世界广泛流行。美国疾病控制中心报告，1992年每100个男性公民和每800个女性公民中各有1人已感染了HIV。仅1992年内美国HIV新感染者妁达4～8万例。就全世界而言，约每13秒钟就有1个新感染者，每9分钟有1人死于AIDS。到2000年，全世界HIV感染者将达3000万～1亿，其中儿童约1000万。据WHO估计，1993年中，感染HIV的青年和成年人已达1300万，其中非洲撒哈拉800多万，北美和西欧150多万，拉丁美洲和加勒比海150万。北非和中东7.5万，东欧和中亚5万。现在感染人数上升最多最快的是亚洲特别是南亚和东南亚，如在泰国，求医的性病患者中，HIV感染率从1989年的0%上升到1992年的6%；到1992年底，在做泰国一般人群中HIV感染在北方地区为4%，印度HIV感染者增加也相当快。我国HIV感染者已达1000多人，主要集中在云南边境地区。WHO估计，到2000年，全世界HIV新感染者90%将在发展中国家。 在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HIV-2，欧洲、南美和美国等也有HIV-2。临床表现为胃肠症状、神经系统疾病和免疫缺陷。克隆和序列分析表明，HIV-1和HIV-2之间的差别在55%以上，抗HIV-2抗体与HIV-1的Gag和PoI蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反应。 二、传播方式 AIDD为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性。 ======（一）性接触====== 1．同性恋和（或）双性恋约占70%病例。男同性恋者HIV感染率甚高，尤以有色人种居多。HIV感染者精液中的HIV经直肠粘膜传给健康的同性性伴。 2．异性恋约占4%病例。精液中的HIV感染细胞与子宫腔中Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相互作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道口中的Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道品口中的Mφ或淋巴细胞。 现已证实，任何一方生殖器溃疡性疾病都能增加经性接触传播HIV的危险性。 ======（二）注射途径====== 1．输血约占2.5%病例。HIV感染者的血液、血浆中的游离HIV特别是病毒感染血细胞可使受血者被感染。在发达国家，HIV的检测已成为输血前的常规。但接解尚未能测出抗-HIV抗体的新近HIV感染者的血液仍有传染HIV的危险，因HIV感染后1周～3个月才能测出相应抗体。 2．血制品 约占1%病例。输注带有或污染有HIV的人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。我国已有数例血友病人因注射进口抗凝血因子浓缩物而感染HIV。 3．静脉毒瘾者因共用污染有HIV的针头和注射器而被感染约占18%病例。有的国家经静脉注射毒品而患AIDS的病人占总AIDS病例的1/3～2/3。曼谷静脉“吸”毒者HIV阳性（HIV（+））率达40%以上。我国云南边境HIV（+）者也多以此途径被染。在医院中使用未灭菌针头或污染HIV的器具而使病人被动感染HIV以及医务人员被染有HIV的针头扎破皮肤感染的例子均已有报道。 ======（三）母婴垂直传播====== HIV可经胎盘和母乳传递给下一代。 HIV感染者各种体液中大多能分离出游离HIV或感染细胞（表7-2）。 表17-2 HIV感染者体液中HIV和感染细胞染细胞的检出率 <table><tr><td>体液</td><td>标本数</td><td>阳性标本数</td><td>阳性率</td><td>感染颗粒数/ML（感染细胞%）</td></tr><tr><td>无细胞体液中游离病毒</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td>血浆</td><td> </td><td>43</td><td>100%</td><td>1～500</td></tr><tr><td>泪液</td><td>5</td><td>2</td><td>40%</td><td>＜1</td></tr><tr><td>耳分泌物</td><td> </td><td>1</td><td>12．5%</td><td>5～10</td></tr><tr><td>唾液</td><td>55</td><td>3</td><td>5．5%</td><td>＜1</td></tr><tr><td>汗</td><td>2</td><td>0</td><td>0%</td><td>-</td></tr><tr><td>粪便</td><td>2</td><td>0</td><td>0%</td><td>-</td></tr><tr><td>尿</td><td>5</td><td>1</td><td>20%</td><td>＜1</td></tr><tr><td>阴道和宫颈液</td><td>16</td><td>5</td><td>31．3%</td><td>＜1</td></tr><tr><td>精液</td><td>15</td><td>5</td><td>33．3%</td><td>10～50</td></tr><tr><td>乳汁</td><td>5</td><td>1</td><td>20%</td><td>＜1</td></tr><tr><td>脑脊液</td><td>40</td><td>21</td><td>52．5%</td><td>10～1000</td></tr><tr><td>体液中感染细胞</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td>外周血单个核细胞</td><td>96</td><td>93</td><td>96．6%</td><td>0．001～0.1%</td></tr><tr><td>唾液</td><td>11</td><td>4</td><td>36．4%</td><td>＜0．01%</td></tr><tr><td>支气管液</td><td>24</td><td>3</td><td>12．5%</td><td>未测</td></tr><tr><td>阴道和宫颈液</td><td>16</td><td>7</td><td>43．8%</td><td>未测</td></tr><tr><td>精液</td><td>28</td><td>11</td><td>39．3%</td><td>0．01%～5%</td></tr></table> 三、HIV的致病机制 ======（一）HIV的基因及基因产物的主要功能====== HIV于1983年首次分离出，但它是生物理学医学研究得最广泛的一个病毒。所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定（表17-3）， 表17-3 HIV基因、蛋白质产物及戎功能 <table><tr><td>基因名称</td><td>蛋白质产 物大小（KD）</td><td>功能</td></tr><tr><td>Gag</td><td>P25(p24) p17</td><td>衣壳结构蛋白质 基质蛋白质</td></tr><tr><td>Pol（多聚酶）</td><td>P55,p63</td><td>逆转录酶（RT），Rnase,H</td></tr><tr><td>pR（蛋白酶）</td><td>P15</td><td>病毒蛋白转录后加工</td></tr><tr><td>IN(整合酶)</td><td>P11</td><td>HIV，cDNA整合</td></tr><tr><td>env</td><td>g120, gp41(gp36)</td><td>HIV，cDNA整合 包膜表面蛋白质 包膜表面蛋白质</td></tr><tr><td>Tat</td><td>P14</td><td>结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录</td></tr><tr><td>Rev</td><td>P19</td><td>调节病毒mRNA的表达，为gag和env基因表达后的转录所需</td></tr><tr><td>nef</td><td>P27</td><td>抑制HIV转录和延缓HIV复制</td></tr><tr><td>vif</td><td>P23</td><td>增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助病毒复制</td></tr><tr><td>vpr</td><td>P18</td><td>有助病毒复制；激活转录</td></tr><tr><td>vpu</td><td>P15</td><td>有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？）</td></tr><tr><td>vpx</td><td>P15</td><td>对HIV的感染力有利</td></tr><tr><td>Tev</td><td>P26</td><td>是Tat的Rev的激活剂</td></tr></table> ======（二）HIV感染的过程====== 1．急性HIV综合征初次感染HIV后3～6周50%～70%病人有急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广泛播散。1周～3月内出现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。 2．潜伏期 （1）细胞潜伏期：HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它是全部毒基因组在细胞中的但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。细胞潜伏的机制仍不明，也不知为何有些HIV株较易进入潜伏状态，可能机制：①HIVDNA的甲基化；②Tat、Rev、Vpu和Vpr表达不足或缺乏；③Nef蛋白质的表达；④抑制了一些能与某些蛋白质相互作用的细胞内因子；⑤CD8＋细胞因子抑制HIV的表达。 （2）临床潜伏期：HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行。表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4＋T细胞的减少等。 潜伏期平均10年，HIV（＋）儿童和非洲HIV（＋）者潜伏期较短，感染毒力较强的株潜伏期也较短。因此强毒力突变HIV株的出现，特别在宿主体内是一个值得注意的问题。 3．临床疾病期AIDS的发生是免疫系统进行衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者有进行性全身性淋巴结肿大，机会性感染（如卡氏肺囊虫性肺炎）或肿瘤（如卡波氏肉瘤）。HIV或其产物对神经系统直接或间作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。 （三）AIDS的发病机制 （1）造血干细胞：T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、巨核细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞等。 （2）神经系统：脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少突神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、Mφ、神经节。 （3）皮肤：朗格罕细胞、纤维母细胞。 （4）肠：柱状和杯状细胞、肠嗜铬细胞等。 （5）其它：心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、枯否细胞、肺纤维毒细胞等。 2．HIV进入细胞机制 （1）CD4分子：HIVgp120羟基端第4保守部分（氨基酸413～447）与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gp120和CD4的构型都发生了改变。故CD4分子是HIV的主要受体，CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。但外周血单个核细胞仅为总淋巴细胞的1％～3%。已发现淋巴器官主要是淋巴结中有大量HIv DNA。组织中特别是淋巴器官中的Mφ是HIV复制和播散的主要场所和贮库。 （2）融合受体：由表17-2可见，HIV也能感染CD4-细胞，与HIV进入有关的CD4-细胞表面分子的性质不明，最近在脑细胞上鉴定出一融合受体，为脂糖受体（如半乳糖苷神经酰胺）可能与HIV进入CD4-细胞有关。 （3）淋巴细胞功能相关抗原-1：此抗原在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mφ淋巴细胞，单核细胞或淋巴细胞达上皮细胞。中和抗体不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。 （4）Fc和补体受体：已发现HIV-1感染过程中的抗体依赖的增强现象。非中和抗体的Fab与病毒结合，经补体或Fc受体使HIV植入细胞内。 （5）表型混合（phenotypicmixing）:经HIV和鼠逆转录病毒共感染的细胞能形成假病毒子（pseudotypevirion），在其包膜内有HIV基因组。能与HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠异嗜性、双嗜性和多嗜性C型逆转录病毒，疱疹毒和疱疹性口炎病毒。 HIV的感染和复制受HIV受体的存在和数目，HIV包膜的结构、构型、电荷、刺突的数目和糖基化程度，细胞蛋白酶，HIV调节基因和辅佐基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表达程度等因素的影响。 3．CD4+细胞减少的机制 HIV（+）者血中CD4+T细胞以25～40个/μ1/年的速度下降，出现症状时CD4TT细胞一般＜300个/μ1，如其数急转直下降至约200个/μ1，则为疾病恶化的先兆。 （1）HIV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：gp120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象已得到证实。感染细胞的死亡也可能是蛋白质合成被抑制的结果。未整合HIv DNA在胞内蓄积具有毒性，HIV Tat蛋白能杀伤脑细胞。 （2）感染细胞-未感染细胞形成合胞体：感染HIvCD4+细胞的胞膜与未感染CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个核的巨大细胞。合胞体的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞丢失有关。Gp120的V3超变区参与融合过程，淋巴细胞功能相关抗原-1在细胞融合中也起作用。 （3）程序性细胞死亡（programmedcelldeath）：细胞凋亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。它与免疫系统的成熟与完善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）。衰老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程要求细胞的活化蛋白质的合成和Ca2+依赖的内源性内切酶的作用。T细胞活化后不是引起细胞增殖而是导致细胞凋亡。HIV（+）无症状者的成熟T细胞体外经Ca2+载体、抗Ｔ细胞受体的抗体激活后能诱导T细胞的细胞凋亡，故有人认为HIV（+）者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。 1）HIVgp120或gp120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起凋亡作好准备，当用特异抗原或超抗原激活这些细胞时就能诱导病理性细胞凋亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡，因而死亡的T细胞不一定都需HIV感染。 2）活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有偏差或T细胞已被IL-2预激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。 认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N-乙酰-半胱氨酸，维生素C和E及超氧化岐化酶与其它抗病毒药联用。 （4）自身免疫机制：MHCⅡ类分子尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有结构同源性，抗gp120和gp41的抗体与HLAⅡ分子有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位”假说，gp120与CD4结合引起了长期的同种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏，是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与自身免疫病有相似之处。有的HIV（+）者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗体等。 （5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 （6）特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。 4．HIV表达的诱导 HIV在T细胞、单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态。 HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝炎病毒、HTLV-1和人疱疹病毒增加HIV的表达。 有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等；而IFN-α、IFN-β、IL-4和转化生长因子-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HIV表达。 四、AIDS的治疗 HIV感染所致的CD4＋细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。 虽现有针对IFV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究或临床试用阶段（表17-4）。美国已批准临床应用的药物有三个，即叠氮胸苷（3’-azidothymidine,AZT）、二脱氧肌苷（2’，3'-dideoxyinosine,ddI）和二脱氧胞苷（2’，3’-dideoxycytidine,ddC），均逆转录酶抑制剂。1985年AZT开始临床试用，能延长生存期，但不能完全抑制病情且毒性大。其原因在于：HIV基因组序列的突变，在HIV复制部们药物浓度不足以及耐药株的产生。联合用药是今后的方向。 表17-4 已应用和（或）研制中的抗HIV治疗制剂 <table><tr><td>类型</td><td>代表性制剂</td><td>主要作用</td></tr><tr><td>逆转录酶抑制剂</td><td>AZT，ddI,ddC,d4T,3TC,FLT,PMEA等</td><td>抑制逆转录酶，作用于HIV整合前阶段</td></tr><tr><td>蛋白酶抑制剂</td><td>肽底物类似物</td><td>作用于HIV复制的整合后阶段阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制</td></tr><tr><td>Tat抑制剂</td><td>R05-3335，R024-7429</td><td>阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制</td></tr><tr><td>HIV进入阻断剂</td><td>sCD4,CD4lgG,CD4-PE40</td><td>阻止gp120与CD4结合，阻止合胞体形成</td></tr><tr><td>抗病毒核酸制剂</td><td>反意聚合苷酸RNA类似物等</td><td>针对HIV编码的核酸</td></tr><tr><td>抗已感染的细胞</td><td>天花粉蛋白 抗病毒抗体（ADCC） rCD4毒素 抗gp120毒素 CD8+细胞</td><td>这些制剂以不同机制发挥作用</td></tr><tr><td>免疫重建</td><td>HIV治疗性疫苗 将env基因引入患者纤维母细胞并回输 表达env的载体 抗TNF制剂 IFN-α CD8+MHC1类限制性CTL IL-2或PEG-IL-2同基因骨髓移植</td><td>这些制剂以不同机制发挥作用</td></tr></table> 目前虽已有作用于HIV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而且还取决于疾病基本过程和HIV表型改变规律的了解。 五、AIDS的预防 AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障碍是HIV变异株的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的突变率为0.1%-1%年。这就意味着，每HIV（+）者体内，HIV的细胞致病作用和复制变得越来越强。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性的抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性免疫原的类型见表17-5。 表17-5 HIV疫苗制备中实验性免疫原的类型 <table><tr><td>免疫原</td><td>主要优点</td></tr><tr><td>活减毒HIV株</td><td>能诱导出长期的特异性细胞和体液免疫</td></tr><tr><td>灭活HIV</td><td>制备简单，能模拟自然感染</td></tr><tr><td>HIV蛋白亚单位如gp120,160,17或HIV蛋白质的合成肽</td><td>安全，纯度高，易制备，可排除致病性HIV表位</td></tr><tr><td>多价HVI蛋白亚单位混合物</td><td>能足以诱导出针对大多亚单位的T细胞表位</td></tr><tr><td>在BCG，牛痘等活载体中的HIV蛋白亚单位免疫</td><td>为细胞免疫的强诱导剂</td></tr><tr><td>抗CD4或gp120的独特型抗体</td><td>能诱导出广泛的中和抗体以克服HIV的变异性</td></tr><tr><td>胞内免疫（基因治疗）</td><td>将HIV耐受基因引入CD4+细胞中</td></tr><tr><td>用HIV蛋白质的cDNA直接免疫</td><td>动物中抗流感染的保护性研究结果有希望</td></tr><tr><td>用宿主CD4或MHC分子免疫</td><td>非病毒性免疫原：当从感染细胞芽生时HVI掺入宿主MHC中</td></tr></table> 免疫缺陷病已成为临床上很重要一组疾病。先天性免疫缺陷病发病年龄早。多有遗传倾向性，感染所致死亡率高，基因治疗可能会带来希望。HIV的流行已产生了严重的社会问题和伦理学问题。对HIV研究已较广泛，但其高度的变异性和更强毒株的出现已引起人们的极大关注。对其发病机制已提出了各种解释，但任何单一因素似都不能圆满解释HIV感染后CD4+细胞的死亡。现有治疗措施仍令人失望，有效疫苗的研制正在进行中。AIDS的最终解决需要世界各国政府和全球学科工作者的共同努力。
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